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JHematolOncol:二甲双胍增强三氧化二砷抑制肝内胆管癌的作用‘ app下载’2021-02-01 02:38

文章背景概述BACKGROUNDINTRODUCTION胆管癌可分成肝内、门周和远端胆管癌,是低致死率的疾病。肝内胆管癌(ICC)是原发性肝癌的第二少见类型,将近几十年来,其发病率和死亡率在世界范围内稳定增长趋势。虽然ICC的化疗可以使用手术手术、肝移植、全身化疗、经动脉化疗栓塞(TACE)、射频消融术等多种方法,但患者的肾功能依然很差。三氧化二砷(As2O3,ATO),是最不具商业价值的砷化合物,同时也是最古老的毒物之一,无粪无色,外观为白色霜状粉末,故称砒霜。研究早已证实ATO在体外和体内都具备抗肿瘤活性,但分开用于ATO化疗并无法使患者受益,如要超过所须要化疗剂量,则ATO的毒副作用风险又相当严重容许了临床应用于。因此,必须研发新的策略来强化ATO的抗肿瘤活性或反败为胜耐药性、增加所须要剂量和ATO涉及的副作用。2017年,浙江大学医学院附属第一医院的SunbinLing等人在《JournalofHematology&Oncology》(IF=7.333,医学1区)公开发表了为题“Metforminpotentiatestheeffectofarsenictrioxidesuppressingintrahepaticcholangiocarcinoma:rolesofp38MAPK,ERK3,andmTORC1”的文章,对上述问题展开了探究。

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02所用到的主要方法METHODS1.细胞培养2.动态细胞生长监测3.细胞活力检测4.细胞周期、细胞死亡和ROS检测5.蛋白质免疫系统印迹6.异种重制模型分析7.免疫荧光8.TUNEL检测03文章主要内容摘要ABSTRACT三氧化二砷(ATO)是一种主要用作化疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的中药。对于实体肿瘤,虽然大量研究早已证实ATO在体外和体内都具备抗肿瘤活性,但分开用于ATO化疗并无法获得令人满意的疗效,且当化疗必须减少剂量(例如耐药性)时其毒副作用则又相当严重容许了临床应用于。不过,值得注意的是,当与其他药物或放射疗法牵头用于时,ATO仍然还是不会表明出有具备高效率毒性的化疗效果。二甲双胍是一种普遍应用于世界各地的抗II型糖尿病化疗药物,同时也被指出是一种有效地的防治和化疗癌症的药物。2013年,研究表明二甲双胍需要诱导ICC细胞的生长。流行病学研究报告表明:在糖尿病患者中,用于二甲双胍可使ICC风险减少60%。此外,研究还找到二甲双胍能有效地强化ICC细胞对索拉非尼、5-氟尿嘧啶、三氧化二砷(ATO)等化疗药物的敏感性。

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单用二甲双胍化疗ICC时疗效并远比理想,但牵头常规化疗则可提升疗效。结果:二甲双胍和ATO通过增进细胞细胞死亡、诱导G0/G1细胞周期受阻、减少细胞内ROS,协同诱导ICC细胞增殖。二甲双胍与ATO联合治疗可有效地增加ICC异种重制模型中ICC的生长。机制上,抗体阵列分析表明ERK3在二甲双胍和ATO处置后CCLP-1细胞中变化仅次于。蛋白质免疫系统印迹结果证实,二甲双胍与ATO可协同诱导mTORC1,活化AMP活化蛋白激酶(AMPK),下调ERK3。二甲双胍避免了ATO诱导的p38MAPK的活化,该活性部分依赖AMPK的活化。应用于SB203580或特异性siRNA诱导p38MAPK,可以在二甲双胍和ATO牵头处置的ICC细胞中增进mTORC1的失活。p38MAPK的转录有可能是ICC对ATO耐药的原因。尽管本文中并没对p38MAPK与ERK3之间的关系作出具体的定义,但AMPK是ERK3的一个新发现的相反调节因子。EKR3过传达不会通过失活mTORC1而诱导ICC细胞增殖,且ERK3的传达与ICC患者肾功能具备较好的相关性。结论:二甲双胍通过调控AMPK/p38MAPKERK3/mTORC1通路,强化三氧化二砷脆弱,诱导肝内胆管癌。ERK3是一种新的ICC肾功能预测因子,在ICC中充分发挥肿瘤诱导因子的起到。